间充质干细胞治疗早发性卵巢功能不全的研究进展

【摘要】 早发性卵巢功能不全（ＰＯＩ）是一种复杂的内分泌疾病，具体发病机制尚不明确，目前研究表明，遗传、免疫、环境、手术及放化疗等因素与之相关；同时，氧化应激、血管损伤、卵巢颗粒细胞（ＯＧＣ）和膜

间质细胞（ＴＩＣ）的凋亡会伴随疾病发生。 近年来 ＰＯＩ 的发病率逐渐上升且出现年轻化趋势，临床上常用的激素替代疗法、免疫疗法及辅助生殖技术皆无法从根本上改善卵巢功能。 人脐带间充质干细胞（ｈＵＣＭＳＣ）属于多能干细胞，具有多向分化和自我更新能力，能够减少体内活性氧（ＲＯＳ）的堆积、调节自噬、减少 ＴＩＣ凋亡及抑制卵巢纤维化、促进卵泡发育和 ＯＧＣ 增殖。 可见，ｈＵＣＭＳＣ 具有“一对多”的生物学效应，本文就ｈＵＣＭＳＣ 治疗 ＰＯＩ 的研究进展进行综述，或许能为 ｈＵＣＭＳＣ 恢复受损卵巢组织功能的机制提供理论依据。

多项 研 究 表 明 人 脐 带 间 充 质 干 细 胞 （ ｈｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｈＵＣＭＳＣ）具有多向分化和自我更新能力，可显著改善受损卵巢组织的生理功能和激素水平。 相比骨髓、脂肪来源的干细胞，ｈＵＣＭＳＣ 来源广泛、取材方便，不涉及伦理问题。 研究也证明脐带与胎盘交界处的 ｈＵＣＭＳＣ 在脱离母体后仍能发 挥 强 大 的 繁 殖 再 生 能 力［１３］ 。 因 此， 本 文 对ｈＵＣＭＳＣ 治疗 ＰＯＩ 的作用机制及最新进展进行综述，以期为 ＰＯＩ 的临床研究提供参考。１ｈＵＣＭＳＣ 治疗 ＰＯＩ 的作用机制研究表明 ＰＯＩ 的发生机制通常与卵巢颗粒细胞（ＯＧＣ）和膜间质细胞（ＴＩＣ）凋亡、卵巢组织纤维化、血管损伤、氧化应激、线粒体功能受损、ＤＮＡ 损伤自我修复能力等有关。

１. １

ｈＵＣＭＳＣ 治疗颗粒细胞凋亡性 ＰＯＩ 的作用机制环磷酰胺（ＣＴＸ）小鼠造模的实验结果表示，化疗药物一方面可以通过毒性作用直接导致卵巢功能障碍，另一方面则是通过诱导 ＯＧＣ 凋亡导致［１３］ 。 有研究表明化疗导致的卵巢损伤，可通过卵巢组织中的外泌体（Ｅｘｏｓ）ｍｉＲ⁃１２２⁃５ｐ 靶向调节 Ｂ 细胞淋巴瘤因子 ９（ＢＣＬ９）的表达、抑制 ＯＧＣ 凋亡而实现卵巢功能修复作用［１３］ ；在该项实验中还发现 Ｅｘｏｓ⁃ｍｉＲ⁃１４１⁃３ｐ 的表达也显著高于对照组，因此，ｍｉＲ⁃１４１⁃３ｐ 可能也是治疗ＰＯＩ 的潜在靶点，仍需进一步的实验证实。 另一项顺铂（ＣＤＤＰ） 诱导的 ＰＯＩ 体外研究表示，ｈＵＣＭＳＣ⁃Ｅｘｏｓ-ｍｉＲ⁃２９ａ 的表达上调可靶向作用于 ＨＭＧ 盒转录因子 １（ＨＢＰ１）、下调激活 Ｗｎｔ ／ β⁃ｃａｔｅｎｉｎ 通路，减少 ＯＧＣ 凋亡、促进原始卵泡增殖，从而对 ＣＤＤＰ 诱导损伤的卵巢组织起到修复作用［１４］ 。ＤＮＡ 的损伤若不能及时恢复，将会出现类似于 ＢＮＣ１ 基因截短突变导致的 ＰＯＩ 在内的各类基因疾病［１５］ ，因而促进 ＤＮＡ 修复、调节基因信号通路也是减少 ＯＧＣ 凋亡、促进受损卵巢组织修复的一种新途径。研究发现 ｈＵＣＭＳＣ⁃Ｅｘｏｓ⁃ｍｉＲ⁃１７⁃５ｐ 通过调节 ＳＩＲＴ７ 基因及其下游多聚 ＡＤＰ 核糖聚合酶 １（ＰＡＲＰ１）、γ⁃Ｈ２ＡＸ蛋白、Ｘ 射线修复交叉互补蛋白 ６（ＸＲＣＣ６）的表达、减少体内活性氧（ＲＯＳ）的堆积，从而促进 ＯＧＣ 增殖；此前也有研究明确表示 ＳＩＲＴ７ 具有促进氧化代谢、增加ｒＲＮＡ 表达等作用。 因此，ＳＩＲＴ７ 基因及其下游靶点基因可能成为未来治疗 ＰＯＩ 的新靶点［１６］ 。 除此之外，通过调节减少中长链非编码 ＲＮＡ ＤＬＥＵ１ 基因表达和促进 ｍｉＲ⁃１４６ｂ⁃５ｐ 的表达也可以减少 ＯＧＣ 凋亡，从而改善 ＰＯＦ 的症状［１７］ 。 因此，化疗药物毒性作用和 ＤＮＡ损伤导致的 ＰＯＩ 都能通过 ｈＵＣＭＳＣ 抑制 ＯＧＣ 凋亡实现修复作用。

１. ２

ｈＵＣＭＳＣ 治疗 ＴＩＣ 凋亡及卵巢纤维化的作用机制生理情况下人体 ＲＯＳ 的产生和清除处于动态平衡，一旦这一平衡被外界刺激打破后，将会打破正常细胞信号的传导和组织稳态，研究表明 ＲＯＳ 异常堆积、ＴＩＣ 凋亡与 ＰＯＩ 的发生密切相关。 ＴＩＣ 通过向卵泡提供营养支持和满足结构的需要，促进卵泡发育和排卵，对卵巢生理功能起到关键性的调节作用［１８］ 。 因此，通过减少 ＲＯＳ 堆积、减少 ＴＩＣ 凋亡是促进卵巢组织修复的重要途径，而 ｈＵＣＭＳＣ 移植可以调节 ＲＯＳ 水平、抑制 ＡＭＰ 依赖的蛋白激酶／ 雷帕霉素靶蛋白（ ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ） 信号通路实现这一目标［１９］ 。 同样在另一项ＣＤＤＰ 诱导的 ＰＯＩ 小鼠实验也表明，ｈＵＣＭＳＣ 可通过上调 ＴＩＣｓ 核内 ＮＲ４Ａ１ 的表达，介导线粒体机制而减少ＴＩＣ 凋 亡［２０］ ； 同 时， ｈＵＣＭＳＣ 还 可 以 通 过 ＡＭＰＫ／ＮＲ４Ａ１ 通路实现抑制卵巢纤维化的作用［２１］ ，从而改善受损卵巢。 另外，ｈＵＭＳＣ 移植也可以通过调节 ＴＧＦ-β１ ／ Ｓｍａｄ３ 信号通路达到促进卵巢基质细胞增殖分化作用，也可以减少卵巢组织纤维化，以此恢复卵巢的内分泌功能及促进卵泡发育［２２］ 。 因此，减少 ＴＩＣ 凋亡及卵巢纤维化也是恢复卵巢功能的有效途径之一。 

３ 

ｈＵＣＭＳＣｓ 促进卵巢组织血管生成机制体内缺血、缺氧环境会直接影响线粒体的正常生理功能，故而血管生成也是促进卵巢功能恢复的有效途径之一。 研究表明 ｈＵＣＭＳＣ-Ｅｘｏｓ⁃ｍｉＲ⁃１２６⁃３ｐ 可以通过自噬作 用 内 化 到 受 损 的 ＯＧＣ 内， 经 过 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ ／ ｍＴＯＲ 信号通路靶向作用于磷酸肌醇⁃３⁃激酶调节亚基 １（ＰＩＫ３Ｒ２），有效促进血管的生成，抑制 ＯＧＣ凋亡、减少闭锁卵泡数目［２３］ ；Ｓａｍａｒｋａｎｏｖａ 等［２４］ 的研究也表示人富血小板血浆（ ＰＲＰ） 富含丰富的营养因子，对组织有很强的再生能力，而从脐带中提取出的富含脐带血小板的血浆（ＣＢ⁃ＰＲＰ） 在抗炎因子、生长因子、细胞因子及免疫调节因子方面比 ＰＲＰ 更具有优势。 因此，ＣＢ⁃ＰＲＰ 和 ｈＵＣＭＳＣ 联合应用有更强的血管生成能力和 ＯＧＣ 增殖能力，比单独使用同等剂量ｈＵＣＭＳＣ 的作用更显著［２５］ ，为提高有效性提供了更有利的证据。 以此推测 ｈＵＣＭＳＣ 联合使用血管生长因子比单独使用同等剂量 ｈＵＣＭＳＣ 在促进血管生成方面更有优势。

４ 

ｈＵＣＭＳＣｓ 促进卵泡发育的 Ｈｉｐｐｏ 信号通路研究发现 ＢＮＣ１ 基因敲除能通过下调卵母细胞中的神经纤维瘤蛋白 ２（ＮＦ２），激活 Ｈｉｐｐｏ⁃ＹＡＰ 蛋白信号通路途径，导致卵母细胞对铁死亡的敏感性增加，而铁死亡又是细胞非程序性凋亡的一种形式，因此容易出现卵泡过早活化、卵母细胞死亡和卵泡闭锁等 ＰＯＩ表现；故而，抑制 Ｈｉｐｐｏ 通路以及抑制铁死亡也可能是治疗 ＰＯＩ 的潜在机制之一［１５，２６］ 。 过去许多研究已经证实 Ｈｉｐｐｏ⁃ＹＡＰ 信号通路主要与细胞增殖及凋亡等作用密切相关，研究表明 Ｈｉｐｐｏ⁃ＹＡＰ 抑制剂与 ｈＵＣＭＳＣ⁃Ｅｘｏｓ 都能促进卵泡发育、ＯＧＣ 增殖［２７］ ；这与另一项动物实验中通过 Ｈｉｐｐｏ 通路及 Ｅｘｏｓ⁃ｍｉＲ⁃２１⁃５ｐ 靶向抑制磷酸酶和张力素同系物（ ＰＴＥＮ） 表达水平的结论一致［２８］ 。 综 上 所 述， ｈＵＣＭＳＣ⁃Ｅｘｏｓ 也 可 以 通 过 抑 制Ｈｉｐｐｏ⁃ＹＡＰ 途径达到促进卵泡发育及组织分化的作用，减少铁死亡也是避免 ＰＯＩ 发生发展的一个重要

途径。

５ 

ｈＵＣＭＳＣｓ 治疗自噬性 ＰＯＩ 的作用机制大部分细胞可以通过调节血红素氧合酶⁃１ （ ＨＯ⁃１）减少氧化应激反应和炎症因子的损害，从而实现组织器官的保护；部分研究表明 ＨＯ⁃１ 与自噬系统也有相关性［２９］ 。 实验发现 ＨＯ⁃１⁃ｈＵＣＭＳＣｓ 在激活 ＪＮＫ／ Ｂｃｌ⁃２ 信号通路后，可以调节自噬系统和增强 ＣＤ８＋ ＣＤ２８Ｔ 细胞的表达，而 ＣＤ８ ＋ ＣＤ２８⁃Ｔ 细胞的调节能力具有重要的免疫控制能力，可以降低凋亡速率；此外有研究证实除细胞凋亡外，细胞自噬与滤泡损失也密切相关，因此 ＨＯ⁃１⁃ｈＵＣＭＳＣｓ 能实现 ＯＧＣ 自噬和细胞凋亡的逆转［３０］ 。

６ 

ｈＵＣＭＳＣ 治疗氧化应激性 ＰＯＩ 的作用机制研究表明长期高脂高糖（ＨＦＨＳ）饮食可能会增加ＯＧＣ 氧化应激损伤， 激活 ＯＧＣ 中 的 Ｄａｂ２ｉｐ ／ Ａｓｋ１ ／ＭＡＰＫ ｐ３８ 蛋白激酶信号通路、γ⁃Ｈ２Ａ 蛋白的磷酸化，进而导致细胞周期阻滞和生长抑制，形成不可逆转的ＰＯＩ；而高表达的 ｍｉＲ⁃１４６ｂ⁃５ｐ 可以明显减轻氧化应激造成的 ＯＧＣ 损伤。 因此，Ｅｘｏｓ⁃ＲＮＡ⁃１４６ｂ⁃５ｐ 在 ＨＦＨＳ诱导的 ＰＯＩ 中有一定的潜在研究前景［１７］ 。 人胎盘间充质干细胞（ ｈＰＭＳＣ） 衍生的表皮生长因子（ＥＧＦ） 通过上调 Ｎｒｆ２ ／ ＨＯ⁃１ 通路的表达和调节 ＰＴＥＮ／ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ 通路，抑制氧化应激反应、减少线粒体氧代谢，从而改善受损卵巢组织的生理功能［３１］ 。 脐带与胎盘交

界处 的 ｈＵＣＭＳＣ 也 能 衍 生 大 量 ＥＧＦ， 因 此 推 测ｈＵＣＭＳＣ 也有通过 Ｎｒｆ２ ／ ＨＯ⁃１ 通路减少氧化应激反应的可能性，是促进受损卵巢组织修复的机制之一，但从源头上减少 ＨＦＨＳ 饮食习惯也是关键步骤。２ ｈＵＣＭＳＣ 治疗 ＰＯＩ 的安全可行性多项研究显示 ｈＵＣＭＳＣ 能有效改善受损卵巢组织生理功能及促进激素分泌，但其安全性仍争议不断。因此，通过对 ６１ 例 ｈＵＣＭＳＣ 异体移植治疗的 ＰＯＩ 患者进行长期随访，结果发现被观察者均未出现治疗相关并发症及严重的副作用；还有 ４ 例患者实现了临床妊娠并成功分娩，其子代均属正常新生儿［３２］ 。 另一项研究表明 ｈＵＣＭＳＣ⁃外囊泡（ｈＵＣＳＣ⁃Ｅｖｓ）不仅改善了卵巢的生理功能，还缩短了妊娠时间，提高了生育能力，并且 ｈＵＣＭＳＣ 异体移植治疗 ＰＯＩ 成功分娩的子代与正常生育的子代相比无显著差异。 两项实验都证实ｈＵＣＭＳＣ 移植治疗 ＰＯＩ 是安全可行的，但其实验样本量较少，且对子代认知能力监测方式缺少一定的客观有效性，所以其临床安全还需要更多客观科学的研究来进一步证实［３３］ 。３ ｈＵＣＭＳＣｓ 治疗 ＰＯＩ 的未来研究点近期研究发现单独使用褪黑素（ＭＬＴ）可有效改善ＯＧＣ 凋亡，恢复卵巢功能［３４］ ，除此之外，ＭＬＴ 还可以通过 ＳＩＲＴ６ ／ Ｆ⁃κＢ 信号通路有效促进脂肪间充质干细胞（ＡＤＳＣ）的增殖分泌，证明 ＭＬＴ 与 ＡＤＳＣ 联合使用对受损卵巢组织的修复作用优于单独使用同等剂量ＭＬＴ 或 ＡＤＳＣ，尤其是５ μＭ 的 ＭＬＴ 与 ＡＤＳＣ 联合使用的促进作用更为显著［３５］ 。 因此推测，ｈＵＣＭＳＣ 与 ＭＬＴ联合也会有同样效果，但具体联合方案及作用机制还需要进一步的研究来证实。 此外，３Ｄ⁃生物打印工程可通过调节 ＰＩ３Ｋ／ ＡＫＴ 通路，促进新生血管生成、减少ＡＤＳＣ移植后组织灌注缺血时间［１５， ３６］ 。 ＭＳＣ 具有多向分化共性，因此，生物打印技术在 ｈＵＣＭＳＣ 移植后缩短组织灌注缺血时间上可能也有相同的作用结果。

4 总结与展望

大量研究表明 ｈＵＣＭＳＣ 可实现 ＯＧＣ 和 ＴＩＣ 凋亡的逆转，抑制氧化应激反应及促进血管生成，从而减少ＲＯＳ 的异常堆积，显著抑制纤维化形成，通过以上途径改善原始卵泡的数量和质量，进而有效改善受损卵巢组织的功能；并且 ｈＵＣＭＳＣ 移植对多种原因导致的ＰＯＩ 都有改善卵巢结局的作用。 因此，ｈＵＣＭＳＣ 的使用可能是 ＰＯＩ 患者的新希望。 但其最佳使用方案、移植作用时间点及安全性等问题未来还需要更多的实验数据证实。

参 考 文 献

［１］ Ｇｈａｈｒｅｍａｎｉ⁃Ｎａｓａｂ Ｍ， Ｇｈａｎｂａｒｉ Ｅ， Ｊａｈａｎｂａｎｉ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｍａｔｕｒｅｏｖａｒｉａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ［ Ｊ］． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０２０，２３５（５）：４２１７⁃４２２６．

［２］ Ｒｕｄｎｉｃｋａ Ｅ， Ｋｒｕｓｚｅｗｓｋａ Ｊ， Ｋｌｉｃｋａ Ｋ， ｅｔ ｌ． Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ⁃ａｅｔｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ， ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｐｒｚ Ｍｅｎｏｐａｕｚａｌｎｙ，２０１８，１７（３）：１０５⁃１０８．

［３］ Ｋｏｋｃｕ Ａ． Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｆｒｏｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ［ Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１０，２６（８）：５５５⁃５６２．

［４］ Ｊｉａｏ Ｘ，Ｑｉｎ Ｃ，Ｌｉ Ｊ，ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ５３１ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｗｏｍｅｎｗｉｔｈ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］． Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，２０１２，２７（７）：２２０１⁃２２０７．

［５］ Ｈｓｉｅｈ ＹＴ，Ｈｏ ＪＹＰ． Ｔｈｙｒｏｉｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｅｒ ｒｉｓｋｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ⁃ａ ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ Ｈｅａｌｔｈ ＩｎｓｕｒａｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈ Ｄａｔａｂａｓｅ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］． Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，２０２１，３６（６）：１６２１⁃１６２９．

［６］ Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ Ｂ，Ｓａｕｒ Ｓ，Ｒａｌｌ Ｋ，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆａｉｌｕｒｅ［ Ｊ ］． Ｅｕｒ Ｊ ＣｏｎｔｒａｃｅｐｔＲｅｐｒｏｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，２０２０，２５（１）：７２⁃７５．

［７］ 黄青霞，韩毓，蒋英彩，等． 职业女性卵巢早衰的影响因素调查 ［Ｊ］． 中国计划生育学杂志，２０２１，２９（１２）：２５１３．

［８］ Ｓｃｈｉｐｐｅｒ Ｉ，Ｌｏｕｗｅｒｓ ＹＶ． Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｔｏ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ［ Ｊ］． Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｐｒｏｄ Ｍｅｄ，２０２０，３８ （４⁃５ ）：２７０⁃２７６．

［９］ Ｓａｓｓａｒｉｎｉ Ｊ，Ｌｕｍｓｄｅｎ ＭＡ，Ｃｒｉｔｃｈｌｅｔ ＨＯ． Ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｉｎｏｖａｒｉａｎ ｆａｉｌｕｒｅ⁃ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ［ Ｊ ］． Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０１５，２９（１）：１０５⁃１１４．

［１０］ 丁海遐，李文． 女性生育力保存国际指南解读［Ｊ］． 实用妇产科杂志，２０２０，３６（５）：３５４⁃３５７．

［１１］ 叶晨书，沈明霞． 卵巢储备功能下降的病因与治疗研究［ Ｊ］． 医学信息，２０２１，３４（１０）：４７⁃４９．

［１２］ Ｔａｎｇ Ｈ， Ｌｉｕ Ｙ， Ｆａｎ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｗ⁃ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｐｕｌｓｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｏｎ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ［ Ｊ］． ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＭｅｄ Ｂｉｏｌ，２０２１，４７（８）：２３７７⁃２３８７．

［１３］ Ｚｈａｎｇ Ｘ， Ｚｈａｎｇ Ｒ， Ｈａｏ Ｊ， ｅｔ ａｌ． ＭｉＲＮＡ⁃１２２⁃５ｐ ｉｎ ＰＯＩ ｏｖａｒｉａｎ⁃ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＢＣＬ９［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄ，２０２２，１１（１２）：２４１４⁃２４２６．

［１４］ Ｇａｏ Ｔ，Ｃａｏ Ｙ，Ｈｕ Ｍ，ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｃａｒｒｙｉｎｇ ｍｉｃｒｏｒｎａ⁃２９ａ ｉｍｐｒｏｖｅｓｏｖａｒｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ

ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｖａｒｉａｎ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｈｍｇ⁃ｂｏｘ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ／ Ｗｎｔ ／ ｂｅｔａ⁃ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］． Ｄｉｓ Ｍａｒｋｅｒｓ，２０２２，２０２２：５０４５８７３．

［１５］ Ｗａｎｇ Ｆ， Ｌｉｕ Ｙ， Ｎｉ Ｆ， ｅｔ ａｌ． ＢＮＣ１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ⁃ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＮＦ２⁃ＹＡＰ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｖａｒｉａｎ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０２２，１３（１）：５８７１．

［１６］ Ｄｉｎｇ Ｃ，Ｚｈｕ Ｌ，Ｓｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ． Ｅｘｏｓｏｍａｌ ｍｉＲＮＡ⁃１７⁃５ｐ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｏｖａｒｉａｎ

ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｃｙ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ＳＩＲＴ７［ Ｊ］．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２０２０，３８（９）：１１３７⁃１１４８．

［１７］ Ｌｉｕ Ｔ，Ｌｉｎ Ｊ，Ｃｈｅｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ． ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１４６ｂ⁃５ｐ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｄａｂ２ｉｐ ／ Ａｓｋ１ ／ｐ３８⁃Ｍａｐｋ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ γＨ２Ａ． Ｘ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ［ Ｊ］． Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆ，２０２１，５４（１）：ｅ１２９５４．

［１８］ Ｋｉｎｎｅａｒ ＨＭ，Ｔｏｍａｓｚｅｗｓｋｉ ＣＥ，Ｃｈａｎｇ ＦＬ，ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｏｖａｒｉａｎ ｓｔｒｏｍａａｓ ａ ｎｅｗ ｆｒｏｎｔｉｅｒ［Ｊ］． Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，２０２０，１６０（３）：２５⁃３９．

［１９］ Ｌｕ Ｘ，Ｂａｏ Ｈ，Ｃｕｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ． ＨＵＭＳＣ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｏｖａｒｉａｎｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＰＯＩ ｒａｔｓ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｏｆ ｔｈｅｃａ⁃ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｅｌｌｓｖｉａ ｔｈｅ ＡＭＰＫ／ ｍＴＯＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ［ Ｊ］． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２０２０，１１（１）：２６８．

［２０］ Ｌｕｏ Ｑ，Ｔａｎｇ Ｙ， Ｊｉａｎｇ Ｚ， ｅｔ ａｌ． ＨＵＣＭＳＣｓ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅｃａ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｃｅｌｌｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｓｔｏｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒａｔｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ＮＲ４Ａ１⁃ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］． Ｒｅｐｒｏｄ Ｂｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０２２，２０（１）：１２５．

［２１］ Ｃｕｉ Ｌ， Ｂａｏ Ｈ， Ｚｈｕ Ｗ， ｅｔ ａｌ． ＨＵＭＳＣｓ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓＡＭＰＫ／ ＮＲ４Ａ１ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｘｉｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｏｖａｒｉａｎ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ＰＯＩ ｒａｔｓ［Ｊ］． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｖ Ｒｅｐ，２０２３，１９（５）：１４４９⁃１４６５．

［２２］ Ｃｕｉ Ｌ，Ｂａｏ Ｈ，Ｌｉｕ Ｚ，ｅｔ ａｌ． ＨＵＭＳＣｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆｏｖａｒｉａｎ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ＴＧＦ⁃ｂｅｔａ１ ／ Ｓｍａｄ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｔｏｉｎｈｉｂｉｔ ｏｖａｒｉａｎ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｏ ｒｅｐａｉｒ ｏｖａｒｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＰＯＩ ｒａｔｓ［Ｊ］． ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２０２０，１１（１）：３８６．

［２３］ Ｑｕ Ｑ，Ｌｉｕ Ｌ，Ｃｕｉ Ｙ，ｅｔ ａｌ． ＭｉＲ⁃１２６⁃３ｐ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｏｖａｒｉａｎ ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ＲｅｓＴｈｅｒ，２０２２，１３（１）：３５２．

［２４］ Ｓａｍａｒｋａｎｏｖａ Ｄ，Ｃｏｘ Ｓ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｄ，ｅｔ ａｌ． Ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｉｃｈｐｌａｓｍａ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｏｎ⁃ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］． Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０２０，１１：９４２．

［２５］ Ｗａｎｇ Ｊ， Ｚｈａｏ Ｙ， Ｚｈｅｎｇ Ｆ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄｂｌｏｏｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ⁃ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄ ＰＯＦｒａｔｓ［Ｊ］． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｉｎｔ，２０２１，２０２１：８２９３６９９．

［２６］ 郭一鸣，张艳，杨丽雅，等． 人脐带间充质干细胞改善早发卵巢功能不全小鼠卵巢功能［ Ｊ］． 中国计划生育学杂志，２０２３，３１ （４）：７５７⁃７６２，９９５．

［２７］ Ｌｉ Ｚ，Ｚｈａｎｇ Ｍ，Ｚｈｅｎｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ ｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏ ｓｉｇｎａｌｉｎｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］． Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ （Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０２１，１２：７１１９０２．

［２８］ 李仲康． 人脐带间充质干细胞来源外泌体改善卵巢功能的效果评价及机制探究［Ｄ］． 石家庄：河北医科大学，２０２２．

［２９］ Ｙａｃｈｉｅ Ａ． Ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ⁃１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗｏｆ ９ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｕｍａｎ ｃａｓｅｓ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０２１，２２（４）：１５１４．

［３０］ Ｙｉｎ Ｎ，Ｗｕ Ｃ，Ｑｉｕ Ｊ，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ⁃１ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｈｅｌｐ ｒｅｓｔｏｒｅ ｔｈｅｏｖａｒｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｍｉｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅ ＪＮＫ／ Ｂｃｌ⁃２ ｓｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙ⁃ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｏｆ ＣＤ８ ＋ ＣＤ２８ ⁃ Ｔ ｃｅｌｌｓ ［ Ｊ］． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２０２０，１１（１）：４９．

［３１］ Ｄｉｎｇ Ｃ， Ｚｏｕ Ｑ， Ｗｕ Ｙ， ｅｔ ａｌ． ＥＧＦ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｐｌａｃｅｎｔａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉａＮＲＦ２ ／ ＨＯ⁃１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ［ Ｊ］． Ａｇｉｎｇ （ Ａｌｂａｎｙ ＮＹ），２０２０，１２ （ ３ ）：２９９２⁃３００９．

［３２］ Ｙａｎ Ｌ，Ｗｕ Ｙ，Ｌｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ａｌｌｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｍａｔｕｒｏｖａｒｉａｎ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］． Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆ，２０２０，５３（１２）：ｅ１２９３８．

［３３］ Ｌｉｕ Ｃ， Ｙｉｎ Ｈ， Ｊｉａｎｇ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｒｅｃｏｖｅｒ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉａｎｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ ［ Ｊ ］． ＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０２０，２９：９６３６８９７２０９２３５７５．

［３４］ Ｆｅｎｇ Ｊ，Ｍａ ＷＷ，Ｌｉ ＨＸ，ｅｔ ａｌ． Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｉｍｏｒｄｉａｌ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｌｏｓｓ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｏｖａｒｉａｎ ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ＡＭＨ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ［ Ｊ］． Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０２２，１３：８９５０９５．

［３５］ Ｈｕａｎｇ ＱＹ，Ｃｈｅｎ ＳＲ，Ｚｈａｏ ＹＸ，ｅｔ ａｌ． Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓａｄｉｐｏｓｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｍｏｕｓｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ＳＩＲＴ６ ／ ＮＦ⁃ｋａｐｐａＢ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２０２２，１３（１）：３９９．

［３６］ Ｄｅｎｇ Ｔ，Ｈｅ Ｊ，Ｙａｏ Ｑ，ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｏｖａｒｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｅｍａｔｕｒｅｏｖａｒｉａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｍｉｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｖｉａａ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］． Ｒｅｐｒｏｄ Ｓｃｉ，２０２１，２８（６）：１７１８⁃１７３２．

（收稿日期：２０２３⁃０６⁃１３）