北京乳牙干细胞储存中心是牙髓干细胞库下设的分支机构，致力于为家庭提供高品质和安全的乳牙干细胞储存服务。储存中心采用自主研发的细胞制备及储存技术，为每个家庭提供一份坚实的生物医疗资源储备保障，以备未来可能的医疗需求。
膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是由多种因素引起的关节软骨退行性疾病，多见于中老年或膝关节损伤，与衰老和关节损伤有关。关节软骨因其缺乏神经和关节微血管滋养，在发生退行性改变后很难自愈或修复。影像学典型的三大特征是受累关节非对称关节间隙变窄，软骨骨硬化或囊性变及关节边缘骨赘形成 [1]。常见症状为膝关节渐进性疼痛，关节肿胀或强直，活动受限，并不断加重。膝骨性关节炎的治疗主要是保守治疗和手术。保守治疗包括药物、针灸、理疗和适当的关节运动等，可缓解症状，但很难阻止或控 制软骨退行性病变的发展 [2-3]，以致于病情进行性加重，而不得不采取手术治疗。手术治疗包括微骨折技术、软骨移植技术(如基质支持的自体软骨细胞移植等)、截骨术、单间室膝关节置换术和全膝关节置换术等。微骨折技术可引起纤维软骨形成和软骨下骨的力学结构改变，不利于软骨生长。自体软骨移植术需接受 2 次侵入性手术，且需植入3D支架，存在移植物抗宿主反应的风险 [2]。虽然关节置换术可快速恢复膝关节功能，但存在继发感染、神经血管损伤和骨质溶解等风险。因此，寻找有效地改善软骨损伤、缓解症状和维持膝关节功能的治疗方法是患者和临床医生的迫切需要。
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）因具有多向分化潜能和强大的旁分泌能力，被认为是理想的组织再生及修复物质。MSCs可来自牙髓、脐带、胎盘、骨髓等。一般经体外分离和扩增，通过MSCs的膝关节腔注射来改善关节炎症状。多年来，大量关于 MSCs 治疗膝骨性关节炎的临床试验验证了MSCs 改善膝关节症状和功能的作用。
从开展骨髓来源MSCs治疗KOA以来 [13]，国内外许多医院相继开展了大量临床试验。注射的制剂包括骨髓浓缩液、分离扩增后的MSCs或加与不加血小板富集血浆 (platelet-richplasma，PRP)的MSCs。患者接受治疗后，关节软骨和半月板的损伤有明显修复，膝关节功能评分和膝关节疼痛评分都有显著改善 [14-22]。
研究表明骨髓来源的 MSCs 成软骨分化能力高，原因在于其表达较多的I型胶原蛋白，较易分化为透明软骨 [23]。从上述临床试验来看，不同治疗方案中骨髓细胞的注射量也不同，以40×10⁶个MSCs 加或不加 PRP 为多。注射体积一般是5 ~ 10 mL。治疗后关节表现评分升高，而关节炎指数下降。与脂肪和脐带相比，用骨髓来源的MSCs治疗KOA的文献报道数量最高。但其不足之处是抽取自体骨髓会为患者带来继发感染的风险和骨损伤。
用脂肪来源的MSCs治疗KOA开始于2014年[26]。前期需要进行简单的抽脂手术，经消化处理制成单个细胞，用无血清培养基在培养瓶中扩增MSCs。从研究方案看，细胞用量从1×10⁷到1×10⁸不等，治疗后经西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分(WOMAC)，视觉模拟评分(VAS)和生活质量调查表(SF-36)等评价表明关节功能呈现不同程度的改善，软骨组织体积增加，疼痛减轻及MRI影像学显示软骨损伤改善。
新生儿脐带也是MSCs的一个重要来源。从脐带组织或脐带血中获得的MSCs可用于不同个体的关节腔内注射，同样达到治疗KOA的效果[35]。
以下两个临床试验情况：一是用 0.5×10 ⁷/mL细胞量治疗6个月时各评分达到最优改善，在3年时可见软骨修复，7年内稳定并未见不良反应[35]。另外一项比较了注射1次和注射2次的效果，发现注射2次的治疗效果更显著，经 WOMAC评分疼痛感觉改善明显[36]。脐带源MSCs属于异体细胞，虽然注射到体内后有可能会比自体细胞更快地被清除掉，但临床试验表明其疗效可稳定持续3 ~ 7年 [35-36]，提示MSCs的潜在作用可能是长期的。
研究表明无论是通过静脉还是关节腔内注射MSCs，基本上是安全的。治疗后短期可见不同程度的症状改善，但长期疗效(> 5 年)还有待大量样本的进一步观察。
MSCs治疗KOA以及其他关节类疾病的应用研究，不仅包括单一的关节腔内注射细胞的方式，还包括 MSCs 联用支架、MSCs 体外分化为软骨球、半月板/交叉韧带手术联用MSCs帮助术后恢复等，MSCs的多样化应用将进一步提高 关节疾病的疗效[2]。
糖尿病是由于胰岛素分泌缺乏或胰岛素抵抗引发的以高血糖为表现形式的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱综合征。1型糖尿病 ( T1DM)由β细胞免疫性损害导致胰岛素分泌绝对缺乏。2型糖尿病( T2DM)由基因与非基因因素(包括年龄、高热量摄取、肥胖、静态生活方式等) 联合致胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏。
胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是导致糖尿病发生发展的主要机制, 目前的抗糖尿病药物没有针对糖尿病发病的关键环节, 只能解除或缓解症状, 延缓疾病进展, 不能从根本上治愈该疾病。干细胞通过促进胰岛β细胞原位再生, 提高胰岛β细胞自噬能力、调节胰岛巨噬细胞功能修复受损的胰岛β细胞以改善胰岛β细胞功能; 通过多种途径活化骨骼肌、脂肪和肝脏信号通路改善外周组织胰岛素抵抗,为糖尿病的精准治疗提供了新的方向。我国研究者针对不同来源的干细胞使用不同输注方式治疗1型糖尿病和2型糖尿病开展了系列研究, 取得了良好的临床疗效, 且未发生严重不良反应, 为干细胞治疗糖尿病的临床应用奠定了基础。
南京医科大学附属鼓楼医院的实验结果显示, 13例初诊(病程小于1年, 10例有糖 尿病酮症酸中毒)的1型糖尿病患者, 经自体非骨髓根除的定向造血干细胞治疗后, 11例患者外源性胰岛素用量明显减少且血糖控制达标, 其中3例患者停用外源性胰岛素, 停用时间分别为7个月(后来复用胰岛素为半量)、3年和4年。
瑞金医院的研究结果也显示静脉输注AHSCT治疗使53.6%的1型糖尿病患者完全停用外源性胰岛素平均达19.3个月(随访时间为4~24个月)。
青岛大学医学院附属医院发表了为期24个月的UC-MSCs治疗初发1型糖尿病的随机、双盲、安慰剂 对照临床研究, 结果显示, 试验组的15例受试者中3例停用胰岛素, 8例胰岛素减量50%以上, 1例患者胰岛素用量减少15%~50%, 另外2例患者胰岛素用量无变化; 对照组14例患者中7例胰岛素用量增加50%, 另外7例增加15%~45%. 治疗组治疗后空腹血糖和餐后血糖的波动明显减少, 而对照组空腹及餐后血糖均波动较大。
厦门大学福州总医院开展了脐带间充质基质细胞联合自体骨髓细胞经胰上动脉移植治疗1型糖尿病患者的随机、对照开放性临床研究, 结果显示: 治疗1年后，空腹血糖试验组下降了24.4%, 对照组仅下降了4.3%; 日胰岛素需要量试验组下降了29.2%, 对照组无变化。整个试验过程受试者耐受良好, 无不良反应发生[24]。
国家干细胞工程研究中心研究组使用胎盘来源的间充质干细胞每月静脉输注1次, 连续3次治疗10例2型糖尿病患者的日胰岛素总量从63.7 U减少为34.7 U (4例患 者胰岛素用量减少50%), 且空腹C肽水平从4.1 ng/mL 上升至5.6 ng/mL, 试验过程中无不良事件发生[27]。
青岛大学医学院研究组将118例2型糖尿病患者随机分为2组, 一组接受自体BM-MNCs经导管胰腺注射, 另一组接受胰岛素强化治疗, 随访33个月, BM- MNCs治疗组18/56受试者停用胰岛素, 19/56受试者胰岛素用量减少50%, 9/56受试者胰岛素用量不变或减少小于15%; 对照组40/62受试者胰岛素用量增加50%. 实验组的HbA1c及C肽水平较治疗前好转, 且明显优于胰岛素强化组, 试验过程中同样未发生近期及远期不良事件[28]。
山东大学第二医院研究组应用UC-MSCs每2周静脉输注一次, 连续3次治疗18例2型糖尿病患者, 其中8例有效, 10例无效, 有效组的空腹C肽水平和调节T细胞(Treg)明显升高[31]。
武警总医院研究组使用脐带华通胶间充质干细胞(Wharton’s Jelly-derived mesenchymal stem cell, WJ-MSC)静脉注射联合经导管胰腺注射治疗22例2型糖尿病患者, 结果显示治疗后患者HbA1c从基线的8.2%下降至3月后的6.89%, 随访至12月时HbA1c仍稳定在7.0%;
我国干细胞治疗糖尿病基础和临床研究的开展为医生提供了治疗糖尿病的新武器, 也为糖尿病患者点燃了新的希望.。深入了解干细胞促进胰岛β细胞再生 及减轻外周靶组织胰岛素抵抗的分子调控机制, 将会加快糖尿病细胞治疗的研究进展。
