干细胞与特发性肺纤维化领域研究热点的可视化分析

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibro-  sis, IPF ）是特发性间质性肺炎中最常见的一类不  明原因的慢性进展性疾病 ，其特点是正常肺组织  被细胞外基质所替代 ，导致肺实质持续形成瘢痕， 从而引起肺功能下降 ，并导致患者生活质量下降  和死亡率上升[1] 。随着全球人口老龄化趋势加剧， IPF 的发病率也呈增长趋势 ， 预计治疗的经济负  担将稳步增加[2] 。IPF 在全球范围内的发病率为  0.09~ 1.30 例/10 万人 ， 其中在亚太地区的发病率  为 3.5~ 13 例/10 万人 。 目前其发病机制仍不明确， 普遍认为具有遗传易感性的肺泡上皮反复受到亚  临床损伤 ，进而引起肺泡再上皮化和以胶原过度  沉积为特征的异常修复反应与 IPF 发病相关[3] 。当  肺泡上皮细胞受到损伤时 ，活化细胞会释放大量  细胞因子和生长因子 ，最终导致胶原过度沉积、 肺实质进行性瘢痕形成以及不可逆转的功能丧  失[4] ，综上 ，IPF 的病理特点是肺间质 、远端气道  以及肺泡空间结构都发生了重塑 。IPF 患者确诊  后 ， 中位生存期约为 3 年[5] ，主要症状是进行性呼  吸困难并最终发展为呼吸衰竭 ，此外 ，在疾病发  展过程中很多患者都会出现与高死亡风险相关的  急性呼吸功能恶化[6] 。 目前有一种假设认为这种急  性加重可能是由于病毒感染 、微量吸入或环境污  染等隐性应激源引起的 IPF 内在加速过程之一[7]。
目前已在中国获批上市的 IPF 治疗药物有吡  非尼酮和尼达尼布 ， 虽然这两种药物能够延缓  功能衰退和疾病进展[8-9] ，但无法完全逆转肺纤维  化的进程 ，并可能引起恶心 、腹泻等不良反应， 导致患者出现耐受性[10] 。对于终末期 IPF 患者而  言 ，肺移植手术是一种可行的治疗方法 ，但由于器官来源及基础疾病等原因 ，仅有少数患者能得 到肺移植治疗 ，所以亟须进一步探索新的 IPF 治 疗方法干细胞作为再生医学领域的重要细胞 ，对呼  吸系统内环境稳态的维持与再生具有重要作用 。 干细胞具有自我更新和分化为不同细胞类型的能  力 ， 因此在肺纤维化治疗中具有广阔应用前景， 主要类型包括内源性肺干/祖细胞 、诱导多能干细  胞、间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs） 等 ，MSCs 是最常使用的一种 。通过多种给药途  径 ，MSCs 可以归巢至受损的组织和器官 ， 国内  外报道 MSCs 治疗 IPF 的相关研究[11-12] 显示 ， 该  疗法安全性 、耐受性良好 ， 具有改善患者肺功  能指标及延缓肺纤维化进程的趋势 ， 可能是 一  种潜在有效的 IPF 新疗法 。MSCs 治疗 IPF 的可  能机制是其可在一定条件下分化为肺细胞样细  胞 ， 以及 MSCs 可通过分泌外泌体调节巨噬细胞  极化 ， 抑制慢性炎症 ， 促进损伤后组织愈合 。 另外 MSCs 能够分泌促炎细胞因子并且释放活性  氧自由基和促纤维化因子 ， 进一步减少中性粒  细胞浸润 。 总之 ， 干细胞的定向分化以及定植  后旁分泌带来的炎症抑制都对 IPF 转归具有非常  积极的意义 。MSCs 治疗的给药途径包括静脉注  射 、腹腔注射和气管内滴注等 ，静脉注射因其微  创 、操作简单等优点成为常用的给药方式 ，相较  于肺移植手术 ，干细胞治疗的创伤性更小[13] 。 因  此本研究旨在运用 VOSviewer[14] 和 Citespace[15] 科  学文献软件 ，对干细胞与 IPF 相关领域的研究文  献进行可视化分析 ，为推动 IPF 治疗的相关研究提  供参考。
1     资料与方法
1.1   资料来源和检索策略
计算机检索 Web of Science 核心集数据库 ， 该数据库具有完善的文献数据 ，是引文分析最常  用的数据库之一 。检索时间段为 2003—2022 年， 检索日期为 2023 年 7 月 30 日 ， 检索关键词为 ： ① idiopathic pulmonary fibrosis ② stem ③ progeni-  tor cells ④ hematopoietic stem cells ⑤ mesenchymal  stem cells⑥ bone marrow mononuclear cells ， 在检  索策略中将②③④⑤⑥检索结果以 “ 或”（OR） 进行组配 ，组配后与①以“ 和”（AND ）组配”， 对语种 、文献类型及研究课题没有限制 。 由 2 位  研究者同时独立阅读所获文献题目和摘要 ，排除  不以检索词为主题的文献 、重复发表的文献 、资  料缺失 、信息不全的文献 ，并交叉核对纳入文献  的结果 ，对有分歧而难以确定是否纳入的研究通  过讨论或由第 3 位研究者决定 ，最终纳入与干细  胞和 IPF 相关的文献 637 篇。
1.2   数据整理
统一同一期刊 、作者 、机构 、国家 、关键词的不同写法 ，包括对名称的缩写词补充完整 ；统 一同一国家不同地区的表述 ，例如将来自中国香 港 （Hong Kong）、 澳门 （ Macao ） 和台湾 （ Tai- wan ） 的文献均归类至中国（ China）。
1.3   主要观察指标
文 章 主 要 对 Web of Science 核 心 集 数 据 库  2003—2022 年干细胞治疗在 IPF 领域的发表论文  数量 、被引频次总数排名前 10 位的国家和机构、 被引频次总数排名前 10 位的期刊 、被引频次总  数排名前 10 位的作者 、出现频次前 20 位的关键  词 进 行 了 分 析 ， 并 采 用 VOSviewer  1.6. 19  和  Citespace 6.2.R4 软件量化信息。
1.4   分析方法
VOSviewer 软件用于构建发文作者分析 、所在国家/机构分析 、发文期刊分析 、文献共被引分  析及关键词共现分析等知识图谱 。采用 Citespace 进行文献聚类分析 ，并捕获具有强大突发强度的  文献 。以“全记录与引用的参考文献 ”“纯文本格  式 ”导出文献后 ，将其命名为“download_x.txt”，导入 Citespace 软件中去除重复后参数设置如下： 时间跨度（time slicing）为 2003—2022 年 ，时间切  片（years per slice）为 3 年 ， 文 本 处 理（text pro-  cessing）勾选全部主题来源（term source）， 节点  类型（node types）选择文献（reference）， 连线强  度选择 cosine ， 阈值 参数设置（top n per slice）为  50 ， 修剪方式选择 pathfinder 、pruning sliced net-  works 和 pruning the merged network ，其他设置保  持默认 。 同时 ，使用 Microsoft Excel 2019 软件对  纳入研究的年发文量 、机构 、发文期刊 、作者以  及关键词等数据进行描述性统计分析。
2     结果
2.1   年度发文量趋势
2003—2022 年 ，共有 637 篇关于干细胞与 IPF  的研究 ，年平均发表31.85 篇。如图1 所示 ，2003—  2008 年发表的论文总数量为 24 篇 ，发表数量相对  较 少 ， 处 于 干 细 胞 治 疗 IPF 研 究 的 初 始 阶 段 。 2009—2016 年发表的论文数量呈缓慢增加态势， 发表的论文总数量为 226 篇 ，平均年发表量约为  28.25 篇 。2017—2022 年发文量增长速度迅猛 ，共  发文 387 篇 ，年平均发表 64.50 篇。
2.2   文献国家/地区和研究机构分布
637 篇文献来自于 45 个国家/地区 ，发文量最 多的国家/地区是美国 ， 其次是中国和德国 。此外 ，被引频次较高的国家/地区依次是美国 、中国 和意大利 。637 篇文献来自890 个机构 ，发文量较 多的机构依次是匹兹堡大学 、密西根州立大学和 德国肺研究中心（总发文量 16 篇）。 如图 2 、3 所 示 ，节点代表不同的国家/地区或机构 ，节点越大 表明国家/地区或机构影响力越高 ；连线表明合作 水平 ，连线越粗表明国家/地区或机构间的合作愈 密切 。在被引频次方面 ，排名前 3 的机构分别是 杜克大学 、加利福尼亚大学旧金山分校和约翰 斯 · 霍普金斯大学 ，见表 1 。但从整体上看 ，各 国家/地区或机构之间的联系强度比较零散 ，说明 仍需加强国际合作。
2.3   文献期刊分布
干细胞治疗 IPF 相关研究共发表于 272 种期  刊 。表 2 显示了被引频次总数排名前 10 位的期刊， 其中影响因子最高的期刊是 American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine ，其次是 Eu- ropean Respiratory Journal 和 Stem Cell Research & Therapy ， 涉及的期刊引文报告（Journal Citation Reports, JCR）大都是Q1区和Q2区，文献质量较高。

2.4   作者合作可视化分析
表 3 列出了被引频次总数排名前 10 的作者， 其中被引频次最高的作者是 Noble Paul W ，发文  量大于 10 篇的作者共有 8 位 。基于发表论文数量≥ 5 篇的作者构建了合作网络图谱 ，节点代表不同 的作者 ，节点越大表明作者影响力也越强 ；连线 表明合作水平 ，连线越粗表明作者间的合作愈密 切 ，如图 4 ，共有 5 个不同颜色的分组 ，代表共形成了 5 个密切合作的研究团队 。Pardo Annie 、Ro- jas Mauricio 、Geiser Thomas 和 GazdharAmiq 等作 者在这一领域的研究最为活跃。

2.5   关键词分析可视化分析
表 4 总结了干细胞治疗 IPF 研究中的前 18 个  高频关键词 ，代表了干细胞治疗 IPF 的主要研究  方向 。通过关键词的共现分析能够快速捕捉某一  研究领域的研究热点 ，在关键词共现的基础上， 本研究采用 VOSviewer 将出现次数 ≥ 15 的 80 个关  键词进行聚类分析 ，节点代表不同的关键词 ，节  点越大表明关键词关注度也越强 ；连线表明关键  词间的关联强度 ，越粗表明关键词间的关联程度  越强 ，如图 5 ，共有 5 种不同颜色的聚类 ，每个聚  类由多个紧密相关的词组组成 。红色聚类中的关键词涉及干细胞治疗 IPF 的治疗方法 、移植技术、 药物（如 pirfenidone）、 动物模型研究等 ，表明干  细胞治疗在 IPF 中的应用主要集中于对移植技术  和药物的研发等 。绿色聚类中的关键词涉及 IPF  干细胞治疗中与突变 、生长 、存活和细胞衰老等  相关的研究领域 ，发现了 IPF 与器官衰老之间的  关系 ，针对的是干细胞治疗能够减轻或者逆转部  分器官衰老 。蓝色聚类中的关键词涉及基因表达、 转化生长因子和细胞类型等相关的研究领域 ，发  现干细胞治疗可以通过调节基因表达和影响细胞  类型的转化来干预 IPF 。紫色聚类中的关键词涉  及 IPF 干细胞治疗中与 beta-catenin 蛋白 、细胞激  活 、肌纤维母细胞增殖等相关的研究领域 ，发现  干细胞治疗 IPF 可以通过调控这些信号通路和胞来进行 。黄色聚类中的关键词涉及 IPF 干细胞  治疗中与呼吸窘迫综合征 、骨髓等相关的研究领  域 ，发现干细胞治疗可以对 IPF 患者中与呼吸功  能和骨髓相关的病理过程进行干预 。关键词时间  视图结果显示 ，2018 年后干细胞治疗 IPF 的研究  主要集中在发病机制及 MSCs 的治疗潜力等方面， 代表着当前干细胞治疗 IPF的研究热点。

2.6   文献共被引分析
深入分析文献共被引 ，利用 VOSviewer 软件 分析近 20 年发表的干细胞治疗 IPF 研究的共被引 文献 ，在前 10 篇共被引文献中 ，所有文献共被引 频次达到 64 次以上 。共被引频次最高的文献是 Raghu 等[16]于 2011 年发表的关于 IPF 诊断和管理的国际循证指南 ， 为 115 次 ，该研究分析了目前关  于 IPF 的知识现状 ，包括 IPF 的流行病学 、危险因  素 、诊断 、分期和预后 、治疗和监测病程等 。被  引频次居于第 2 位（n=110 ） 的是 Ortiz 等[17]进行的  一项 ，关于 MSCs 在损伤肺中的作用机制的研究。 研究人员通过系统地将 MSCs 注射到敏感小鼠中， 通过实时聚合酶链式反应定量评估移植水平 ，并  研究其通过上皮样表型介导进入损伤肺的机制 。 被引频次排名第 3 名（n=91 ） 的文献研究结果表  明 2 型肺泡细胞与 MSCs 存在类似的动态活动 ，表  明 2 型肺泡细胞可能是成人肺中的干细胞[18] 。被  引频次排名第 4（n=86 ） 的研究对肺间质纤维化  的临床病程 、治疗方案和可能参与特发性肺病发  病机制的数据进行了回顾性研究[19] 。排名第 5（n=  70 ） 的文献研究[20]发现编码端粒酶的基因突变可表  现为家族性 IPF ，该发现支持导致端粒缩短的途径  参与 IPF发病机制的观点 ，表明干细胞治疗 IPF 的  研究主要集中在MSCs 的干细胞特性、MSCs 在IPF  中的作用机制、治疗过程和治疗效果等。
2.7   文献聚类和突现分析
本研究应用 Citespace 的对数似然比算法生成  文献聚类标签 ，节点代表不同的文献 ，连线表明  文献间的关联强度 ，共形成了 14 个聚类 ，包括聚  类#0 mesenchymal stem cell 、聚类#1 aging smok-  ers lung 、聚类#2 lung diseases 、聚类#3 dyskerato-  sis  congenita   stem  cell 、 聚 类 #4  airway  centric  view 、聚类#5 lung repair 、聚类#6 idiopathic inter-  stitial pneumonia、聚类#7 powerful model、聚类#8  basal cell、聚类#9 emerging drug、聚类#10 catenin  driven trans differentiation、聚类#11 premature lung  aging、聚类#12 myeloid metaplasia、聚类#13 cellu-  lar senescence 和 聚 类 #14 lung parenchyma ， 表 明  干细胞治疗 IPF 的主要研究方向包括 MSCs 、肺部  疾病 、气道相关疾病 、肺部修复 、特发性间质性  肺炎 、模型 、基底细胞和新兴药物等方面的研究。
文献突现是指某一研究领域的学者在一段时  间内频繁引用此文献 ，本研究进一步对文献突现  性检测得到了 25 篇强突现的文献 ， 如表 5 所示 。 该研究领域中文献突现最早出现在 2006 年 ，最晚  出现在 2019 年 。截至 2022 年 ，仍然具有突现性的  文献共计 6 篇。
国际循证指南 ， 为 115 次 ，该研究分析了目前关  于 IPF 的知识现状 ，包括 IPF 的流行病学 、危险因  素 、诊断 、分期和预后 、治疗和监测病程等 。被  引频次居于第 2 位（n=110 ） 的是 Ortiz 等[17]进行的  一项 ，关于 MSCs 在损伤肺中的作用机制的研究。 研究人员通过系统地将 MSCs 注射到敏感小鼠中， 通过实时聚合酶链式反应定量评估移植水平 ，并  研究其通过上皮样表型介导进入损伤肺的机制 。 被引频次排名第 3 名（n=91 ） 的文献研究结果表  明 2 型肺泡细胞与 MSCs 存在类似的动态活动 ，表  明 2 型肺泡细胞可能是成人肺中的干细胞[18] 。被  引频次排名第 4（n=86 ） 的研究对肺间质纤维化  的临床病程 、治疗方案和可能参与特发性肺病发  病机制的数据进行了回顾性研究[19] 。排名第 5（n=  70 ） 的文献研究[20]发现编码端粒酶的基因突变可表  现为家族性 IPF ，该发现支持导致端粒缩短的途径  参与 IPF发病机制的观点 ，表明干细胞治疗 IPF 的  研究主要集中在MSCs 的干细胞特性、MSCs 在IPF  中的作用机制、治疗过程和治疗效果等。
2.7   文献聚类和突现分析
本研究应用 Citespace 的对数似然比算法生成  文献聚类标签 ，节点代表不同的文献 ，连线表明  文献间的关联强度 ，共形成了 14 个聚类 ，包括聚  类#0 mesenchymal stem cell 、聚类#1 aging smok-  ers lung 、聚类#2 lung diseases 、聚类#3 dyskerato-  sis  congenita   stem  cell 、 聚 类 #4  airway  centric  view 、聚类#5 lung repair 、聚类#6 idiopathic inter-  stitial pneumonia、聚类#7 powerful model、聚类#8  basal cell、聚类#9 emerging drug、聚类#10 catenin  driven trans differentiation、聚类#11 premature lung  aging、聚类#12 myeloid metaplasia、聚类#13 cellu-  lar senescence 和 聚 类 #14 lung parenchyma ， 表 明  干细胞治疗 IPF 的主要研究方向包括 MSCs 、肺部  疾病 、气道相关疾病 、肺部修复 、特发性间质性  肺炎 、模型 、基底细胞和新兴药物等方面的研究。
文献突现是指某一研究领域的学者在一段时  间内频繁引用此文献 ，本研究进一步对文献突现  性检测得到了 25 篇强突现的文献 ， 如表 5 所示 。 该研究领域中文献突现最早出现在 2006 年 ，最晚  出现在 2019 年 。截至 2022 年 ，仍然具有突现性的  文献共计 6 篇。

3 讨论
本 研 究 运 用 Citespace 和 VOSviewer 软 件 对 Web of Science 核心集数据库中 2003—2022 年干 细胞在 IPF 领域的 637 篇英文文献展开可视化分 析 ， 以直观的方式呈现该领域的研究现状 、热点 与不足 ，为众多研究者提供研究方法和思路。
3.1   研究现状
干细胞在 IPF 领域的研究呈现总体增长的趋 势 。2003—2016 年研究数量相对较少 ，发文量增 长趋势相对平稳 。然而 2016 年后 ，年发文量呈现 爆发性增长 ，表明这一主题研究持续受到国内外学 者的广泛关注。根据目前的趋势 ，可以预见相关研 究的深度和广度将会继续扩大。从合作网络分析可 以看出 ，在国际学术交流中 ，虽然各个机构或团队 内部合作较为紧密 ，但合作主要集中在各大高校及 其附属医院之间 ，跨地区和跨机构之间的合作相对 较少 ，未来仍需要进一步加强国际学术交流。
3.2   热点分析
关键词聚类分析结果显示 ， IPF 作为一种由肺泡组织重塑和纤维化导致呼吸衰竭引起的间质 性肺病[41] ， 近年出现的热点之一是利用单细胞 RNA 测序来识别参与其发病机制的上皮细胞类型 和相关的生物学过程[35] 。William 等[39]发现 ，可以 通过表达保守的细胞表面蛋白 TM4SF1 从肺部直 接分离肺泡上皮祖细胞 ， 随后培养三维肺部类器 官 。该研究结果确定了肺泡上皮祖细胞是一种进 化上保守的祖细胞 ，有可能在流感感染引起的严 重损伤后或在诸如慢性阻塞性肺病等疾病中恢复 正常的呼吸功能 ，代表了人类肺再生策略的一个 新靶点。
从文献共被引和文献聚类分析结果可知 ，另  外一个研究热点是干细胞 ，尤其是 MSCs 在 IPF 领  域的应用 。MSCs 可能有助于逆转肺纤维化并实  现治愈的目标 ，并且已经应用于临床研究中[42-44]。 MSCs 可归巢 、迁移并分化为肺泡上皮细胞以修  复受损的肺组织 ，并可通过抑制炎性因子表达和  分泌多种生物活性分子等发挥其抗炎和抗纤维作  用 。MSCs 还可通过可溶性细胞因子和细胞接触  依赖介质广泛抑制 T 细胞的活化和增殖 ，这些介  质可直接作用于 T 细胞或通过调节抗原提呈细胞  和其他辅助细胞间接作用[45-47] 。 自 2018 年国家药  品审评中心开放细胞治疗产品新药受理以来 ，截  至 2023 年 5 月 ， 中国已批准了 4 项治疗肺纤维化  的 MSCs 新药临床研究申请。
然而 ，MSCs 在临床应用方面仍面临恶劣的  肺纤维化微环境导致移植后存活率低和状态不佳  等问题[48] 。 因此如何提高移植后 MSCs 的存活率  并增强其治疗 IPF 的能力成为亟须解决的问题之  一 ，寻找新的治疗方案也是当前重要的研究方向。 有研究[49] 以硫酸鱼精蛋白为模板蛋白合成稳定的  金基纳米递送载体 ，在不影响 MSCs 增殖和分化  能力的情况下高效递送肝细胞生成因子质粒 DNA  至 MSCs 内并实现了表达 ，此外 ，利用电子计算  机断层扫描成像技术可以有效示踪移植 MSCs 在  IPF 小鼠肺部的分布 、迁移和归巢等生物学行为。 这种集治疗和可视化于一体的工程化 MSCs 有望  作为新型治疗试剂在 IPF 治疗中应用 。 与传统  MSCs 产品相比[47, 50-52] ，肺干细胞作为肺来源的功  能细胞类群 ，在呼吸系统疾病的治疗方面展现出  了天然的优势[53] 。肺前体细胞 REGEND001 回输  制剂的核心成分为支气管基底层来源的成体肺干（祖） 细胞 ，并具备再生肺组织功能 。通过向患者 肺部移植自体肺干细胞 ，可以有效再生肺的呼吸单 位（肺泡）， 直接改善肺泡血气交换功能 ，并同时 抑制成纤维细胞的增生 ，进而从根本上治疗IPF[54]。
3.3   不足与建议
虽然干细胞特别是 MSCs 疗法在临床应用方  面已取得一定进展 ，但仍存在尚待解决的问题 。 一方面包括确定干细胞的最佳来源和移植途径 、 干细胞移植次数和时间以及适当的移植间隔等 。 为了更好地将干细胞治疗应用于临床实践 ，一个  重要的方向是对干细胞进行基因修饰并实现靶向  输送到受损的肺组织 ，然而在临床实践中仍需要  寻找适用于气道基因治疗并提供持续基因表达的  特异性干细胞群体[48] 。其次 ，如何改变宿主免疫  系统对基因载体的反应并使其在患者中耐受 ，仍  需要深入研究 。工程化 MSCs 干细胞治疗可能成  为一个新兴领域 ，这一创新方法能够在治疗过程  中有效监测和定位干细胞 ，从而显著提高精确性  和效果 。然而 ， 在实践中要实现集成多项功能  （包括集治疗与可视化） 的工程化干细胞仍面临技  术难题 。此外 ，利用细胞因子来优化细胞治疗也  是当前重要的研究方向 。通过调控靶细胞功能和  信号传导 ，细胞因子能够显著提升细胞治疗效果。 该方法的成功在很大程度上取决于干细胞对特定  细胞因子和信号分子的响应能力 。 因此 ，在实现  有效的细胞疗法中 ，确定适宜的细胞因子对于引  领其发展具有关键作用。
3.4   局限与展望
本研究存在一定局限性 。首先 ，文章所使用 的数据仅来自 Web of Science 核心集数据库 ，并且 只对研究类文章进行了分析 。今后的研究应该尽 量收集更多高质量文献 ，并进行更深入的比较分 析 。其次 ，在可视化分析中虽然规范和调整了关 键词 ，但主题词能够更准确地代表某一特定领域 或方向 。 因此 ，在聚类分析时采用主要关键词可 能会导致聚类结果存在偏差 。今后在科学研究中 应按主题词表选择关键词 。尽管本研究有一些局 限性 ，但也能在一定程度上反映当前领域现况。
综上所述 ，本研究通过文献计量学的方法对  近 20 年关于干细胞与 IPF 相关的研究进行了分析， 结果显示干细胞治疗为 IPF 患者提供了一种很有前景的治疗方式 。但目前仍需要通过研究确定干 细胞的最佳来源 、移植途径 、移植次数 、移植时 间以及移植间隔等 ， 以进一步评估干细胞治疗 IPF 的可行性。

 参 考 文 献
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